The evolution of opiates substitute in France

2nd National Drug Treatement Conference, London, 2004 

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La toxicomanie aux opiac�s (produits naturels ou synth�tiques d�riv�s du pavot), est une caract�ristique europ�enne. leurs sp�cificit�s, les effets peuvent en partie expliquer la pr�pond�rance de l'h�ro�nomanie en comparaison avec la coca�ne ou les produits de synth�se.

Afin de mieux comprendre leur propri�t�s il faut d'abord faire un rappel sur la douleur et les mol�cules qui interviennent dans la perception algog�ne.

DOULEUR

le r�le et la place de la douleur dans l��tude des opiac�s semblent �vident. La douleur physique et la douleur morale sont souvent incrimin�s dans les rechutes de ces patients. Le r�le des opiac�s dans la douleur est codifi�, ce qui permet une meilleure �tude.

Selon l�IASP (Association Internationale d��tude de la douleur), la douleur est d�finie comme : ï¿½ ..une exp�rience sensorielle et �motionnelle d�sagr�able li�e � une l�sion tissulaire existante ou potentielle ou d�crite en terme d�une telle l�sion ï¿½. ll faut se rappeler plusieurs dimensions de la douleur :
Les m�canismes pathologiques qui la g�n�rent ou l�entretient : au niveau somatique (l�exc�s de nociception, des troubles sympathiques ou musculaires r�flexes) et au niveau psychologique (l�anxi�t�, la d�pression, des troubles conversifs ou hypocondriaques) ;
L�exp�rience algique elle-m�me : au niveau physique (les r�actions neurov�g�tatives � cardio-respiratoires, sudorales � et motrices � agitation, attitude antalgique, plaintes somatiques) et au niveau psychologique (la sensation per�ue, l��motion d�sagr�able concomitante).

Le concept de douleur aigu� d�finit une douleur d�installation r�cente, qui alerte le patient sur l�existence d�un traumatisme, d�une l�sion ou d�une pathologie en cours d�installation ; c�est donc un sympt�me utile qui permet au sujet de garder son int�grit� physique en l�incitant � se prot�ger et � s�extraire de l�influence d�un stimulus externe nocif.

La douleur chronique caract�rise des douleurs persistant depuis au moins 3 � 6 mois. La douleur chronique peut �tre en relation avec une maladie �volutive, les s�quelles d�une maladie ou d�un traumatisme, une pathologie psychologique. Cette douleur chronique induit peu � peu un retentissement sur les capacit�s physiques et l��quilibre psychologique et social du patient.

Le sch�ma classique et simplifi� de la transmission des informations est le suivant : des stimuli de plusieurs types, des r�cepteurs sp�cialis�s

Les PALIERS de l�O.M.S.
L�O.M.S. a propos� de classer les antalgiques en trois paliers ou niveaux. Cette �chelle permet une hi�rarchie des analg�siques en fonction de leur niveau de puissance et de leurs rapports avantages/inconv�nients. M�me si cette �chelle a �t� �labor�e dans le cadre de la prise en charge des douleurs d�origine canc�reuse, elle permet � tout praticien de se r�f�rer � une classification op�rationnelle d�s lors qu�il doit traiter une douleur sur le plan symptomatique. Cette �chelle se d�finit ainsi :

Niveau 1 : Analg�siques non morphiniques, appel�s aussi, � tort, analg�siques p�riph�riques ou mineurs. Ils sont repr�sent�s par le parac�tamol, l�aspirine et les anti-inflammatoires non st�ro�diens (A.I.N.S.).

Niveau 2 : Agonistes morphiniques faibles. Le niveau 2 est constitu� par des associations entre analg�siques de niveau 1 et analg�siques morphiniques faibles : dextropropoxyph�ne et cod�ine.

Cod�ine - Alcalo�de de l'opium, est �galement utilis�e comme antitussif et antidiarrh�ique. Son effet antalgique est 5 � 10 fois plus faible que celui de la morphine et sa dur�e d'action est d'environ 5 heures. L'effet d�presseur respiratoire est faible et utilis�e aux doses th�rapeutiques, la Cod�ine est assez peu toxicomanog�ne. Son absorption digestive est rapide, le m�tabolisme est h�patique (l'action antalgique de la cod�ine serait d� � sa transformation en morphine au niveau du foie), l'�limination urinaire. La cod�ine traverse le placenta et passe dans le lait maternel. Les pr�sentations de la cod�ine sont vari�es. Elle peut �tre utilis�e seule sous la forme d'un d�riv� : la dihydrocod�ine, Dicodin, d'une dur�e d'action plus longue (environ 12 heures). Son association au parac�tamol est synergique (Codoliprane, Efferalgan cod�in�) et s'utilise � la dose de 1 � 2 comprim�s 1 � 3 fois par jour. Les effets ind�sirables les plus fr�quents sont la constipation, les naus�es et la somnolence. Plus rarement: allergies, bronchospasme, d�pression respiratoire. Les risques de d�pendance et de sevrage � l'arr�t du traitement ne se voient pas aux doses th�rapeutiques. Le surdosage r�alise un tableau d'intoxication morphinique (troubles de la conscience, d�pression respiratoire, myosis, risque de bronchospasme et de laryngospasme) imposant un traitement en milieu sp�cialis� par r�animation cardio-respiratoire, lavage gastrique, administration de naloxone et le cas �ch�ant (association avec le parac�tamol), de N ac�tylcysteine.

Dextropropoxyph�ne, est un analg�sique opiac� d�rivant de la m�thadone ayant un effet analg�sique inf�rieur � celui de la cod�ine. Il est consid�r� comme peu toxicomanog�ne aux doses th�rapeutiques. Son absorption digestive est rapide (action par voie orale en 1 h 30 pendant 4h), la m�tabolisation est h�patique et l'�limination urinaire. La demi-vie d'�limination est de 8 � 10 heures. Les pr�sentations du dextropropoxyph�ne sont vari�es. Il peut �tre employ� seul (Antalvic : 1 comprim� 3 fois par jour jusqu'� 6 comprim�s) ou associ� au parac�tamol (Di-antalvic), substances potentialisant l'effet analg�sique. Les effets ind�sirables sont le plus souvent digestifs. Certaines manifestations imposent l'arr�t imm�diat du traitement : r�actions cutan�es allergiques, hypoglyc�mies, h�patites cholestatiques, confusions. Le surdosage survient pour des doses importantes de l'ordre de plusieurs grammes et r�alise un tableau d'intoxication morphinique (troubles de la conscience, d�pression respiratoire, myosis...) imposant un traitement en milieu sp�cialis� par r�animation cardio-respiratoire, lavage gastrique, administration de Naloxone.

Niveau 3 : Regroupement des agonistes morphiniques forts (morphine, p�thidine, dextromoramide) et des agonistes antagonistes (pentazocine et nalbuphine). On distingue le niveau 3a quand les agonistes morphiniques forts sont administr�s par voie orale et le niveau 3b quand ils le sont par voie parent�rale ou centrale.
Ce sont les antalgiques les plus puissants. On les utilise dans les douleurs s�v�res et dans les douleurs d'origine canc�reuse. Il faut savoir manier ces produits et surtout, les utiliser au bon moment. Les antalgiques morphiniques doivent leurs propri�t�s � la mise en jeu de cinq types de r�cepteurs morphiniques : mu, delta, eta, sigma et kappa. La pluralit� fonctionnelle de ces r�cepteurs et la disparit� des interactions entre les diff�rents opiac�s et les r�cepteurs font qu'on distingue 3 cat�gories de produit : les agonistes purs (complets ou partiels), les agonistes mixtes ou agonistes-antagonistes et les antagonistes purs. La notion d'activit� intrins�que de la mol�cule (dont d�pend l'amplitude de l'effet maximal) d�finit encore mieux ces cat�gories : Pour les agonistes purs, cette activit� est de 1. Elle est comprise entre 0 et 1 pour les agonistes partiels, �gale � 0 pour les antagonistes. Le plus connu des agonistes purs c�est la morphine (voire plus bas).

On va �num�rer sans pr�tention les morphinomim�tiques les plus connus :

Autres agonistes purs complets :

La p�thidine, Dolosal, a un effet antalgique un peu moins puissant que celui de la morphine et sa dur�e d'action est plus courte. C'est le seul morphinique qui poss�de des propri�t�s spasmolytiques.

Le dextromoramide, Palfium, a un effet plus puissant que celui de la morphine mais sa courte dur�e d'action ne permet pas son utilisation dans le traitement des douleurs chroniques.

Le fentanyl, Fentanyl, est un morphinomim�tique tr�s puissant (analg�sie chirurgicale 50 � 100 fois sup�rieur � celle de la morphine) r�serv� � l'anesth�sie (tr�s utilis� dans les anesth�sies pr�-hospitali�res).

Agonistes partiels et agonistes-anatgonsites :
A l'inverse de la morphine, ils exposent � l'effet plafond (� partir d'un seuil, l'analg�sie n'augmente plus avec l'augmentation des doses) et l'administration d'agonistes-antagonistes (encore appel�s agonistes mixtes) peut provoquer un syndrome de sevrage chez des patients pr�alablement trait�s par morphine.

Bupr�norphine, T�mg�sic ou Subutex, est plus puissante que la morphine mais son efficacit� th�rapeutique est moindre en raison du caract�re partiel de l'agonisme � . Cependant la liaison de la bupr�norphine aux r�cepteurs � est si forte que la naloxone, en cas de surdosage, est peu efficace.  

La pentazocine (Fortal) et la nalbuphine (Nubain) sont des agonistes-antagonistes. Ils sont agonistes des r�cepteurs kappa et antagonistes des r�cepteurs mu. Ces propri�t�s pharmacologiques imposent donc de respecter un intervalle libre entre l'administration de ces produits et celle des agonistes complets afin d'�viter tout ph�nom�ne de comp�tition. L'association avec des agonistes complets est illogique et � proscrire.  

En terme de strat�gie th�rapeutique, la potentialit� de chacun de ces paliers de puissance progressive sera exploit�e au maximum et le passage d�un palier � l�autre se fera en fonction de l��volution de la douleur et du degr� de soulagement du malade. On veillera en particulier, avant de changer de niveau, � ce que la posologie soit adapt�e et que les co-analg�siques �ventuellement n�cessaires aient �t� prescrits. On s�assurera du respect des intervalles entre les prises, de la prise en charge optimale relationnelle et psychologique du malade et d�une bonne compliance au traitement. L'association d'antalgiques de m�me niveau ne se justifie pas.

Les opiac�s - naturels comme la morphine, synth�tiques comme l�h�ro�ne ou endog�nes agissent sur des structures membranaires sp�cifiques, les r�cepteurs op�odes. On a individualis� cinq types : mu, delta, eta, sigma et kappa. Ces r�cepteurs sont localis�s au niveau de structures anatomiques spinales et supra spinales impliqu�es dans le contr�le du message nociceptif : corne post�rieure de la moelle, tronc c�r�bral, thalamus et syst�me limbique. Les r�cepteurs � semblent les plus impliqu�s dans la gen�se de l'analg�sie. Les opio�ds � mineurs ou majeurs � se fixent sur ces r�cepteurs membranaires, aboutissent � une inhibition de la lib�ration de la substance P qui est impliqu�e dans la transmission de l'influx nociceptif. Par ailleurs, un certain effet psychotrope propre aux opio�ds (euphorie, prise de distance par rapport � l'algog�ne) contribue � l'effet antalgique.

Le corps humain fabrique des substances naturelles d�couvertes en 1975 : les enk�phalines et endorphines. Ces substances jouent un r�le important dans la transmission des sensations douloureuses et dans leur contr�le naturel. Il semblerait que l'absorption massive de produit morphinique tels que l'h�ro�ne et la morphine bloque la fabrication naturelle de ces substances endog�nes, remplac�es alors par des produits exog�nes.  

L'arr�t brutal de prise de drogue provoquerait une d�pression de ce syst�me enk�phaline-endorphine et les troubles du manque appara�traient alors accompagn�s de sueurs, douleurs aigu�s, contractures musculaires, hallucinations et anxi�t� dus au d�r�glement de la production naturelle de ces produits c�r�braux.